Lyme Borreliose
Multiorganerkrankung beim Menschen.
In Europa erstmals von Buchwald 1883 als Hautkrankheit und
1922
von Garin /Bujadoux als Meningitis nach Zeckenstich beschrieben
In USA 1976 erstmals als endemische Arthritis bei Kindern
beschrieben (Name von Old Lyme, Cn., USA)
1981 Entdeckung des Erregers durch Willy Burgdorfer
Seitdem Beschreibung des Krankheitsspektrums als Entität
und
internationale Bezeichnung als Lyme Borreliose seit 1986.
Übertragung
durch Zecken; in Europa durch den gemeinen Holzbock
(Ixodes ricinus) Zecken
Weibliche Zecke der Gattung Ixodes ricinus ( Gemeiner Holzbock
)
Foto: A. Grambow
Weibliche Zecke der Gattung Ixodes ricinus (Gemeiner Holzbock)
nach Blutmahlzeit
Foto: A. Grambow
Rasterelektronische Aufnahme des Saugapparates einer Zecke
der Gattung Ixodes ricinus ( Gemeiner Holzbock) Foto: V. Steger
Erreger
Spirochäte Borrelia burgdorferi (B.b.)
in Deutschland/Europa 3 pathogene Spezies:
B. burgdorferi sensu strictu >> Arthritis
B. garinii >> Neuroborreliose
B. afzelii >> Hauterkrankung
Möglicherweise induzieren die drei Spezies unterschiedliche
Krankheitsbilder (s.o.)
Bakterium Borrelia burgdorferi
Foto: A. Liebisch
Wichtig!
Die drei Spezies sind sehr heterogen, d.h. Unterschiede in
Genen und Proteinen/Antigenen (s.a. Labordiagnose)
Dies muss bei der Entwicklung von diagnostischen Tests und Impfstoffen
unbedingt berücksichtigt werden (s. Labordiagnostik).
Verbreitung Weltweit
hauptsächlich gemässigte Klimazonen der nördlichen Hemisphäre
Verbreitung Deutschland
bisher keine prospektiven epidemiologischen Daten
Schätzung: ca 50-80 Tausend Neuinfektionen/Jahr
Inzidenzen: bis zu 1-1.5% in bestimmten Gebieten
Bisher keine gesicherten Daten über Erkrankungsrate
von infizierten Individuen
Ausnahme: Waldarbeiter, Orientierungsläufer;
Erkrankung bei ca 10% der infizierten seroreaktiven Personen
Seroprävalenz (Borrelien Antikörper;Ak):
bei ca 10% der Bevölkerung und ca 20 % der Waldarbeiter
Erkrankung
Entzündliche Multiorganerkrankung ("Großer Imitator")
Häufig betroffene Organe:
Haut, Nervensystem, Bewegungsapparat (Arthritis)
weniger häufig: Herz, Augen, Leber
Symptome
Frühinfektion der Haut
a.) klinisch eindeutig!!
Randbetonte oder homogene Wanderröte (Erythema migrans,
EM) ausgehend von der Einstichstelle der Zecke.
Tritt nicht in jedem Fall auf! Häufig sehr diskrete
Entzündungsreaktion, die wegen der Symptomlosigkeit vom
Patienten übersehen wird.
Wichtig: In jedem Fall antibiotisch zu behandeln auch wenn
noch
keine borrelienspezifischen Antikörper nachweisbar sind
Klinische Bilder von Patienten: siehe Anhang
b.) klinisch nicht eindeutig!!
fleckige, nicht wandernde Erytheme, auch zentral papulo-vesikulöse
Reaktion im Bereich der Einstichstelle,
Frühinfektion mit hämatogener Disseminierung der
Borrelien: Multiple
Erytheme
uncharakteristische, "Grippe ähnliche" Symptome
ohne Katarrh
Abgeschlagenheit, Lymphknotenschwellung, Myalgien und Arthralgien,
leichte Temperaturerhöhung unsd Adenopathie
Krankheitsbild
sehr variabel, sowohl in Früh- wie in Spätphase
Diagnostik
Verfahren
Anamnestische Daten:
Zeckenstiche!
Aufenthalt im freien- Garten /Wald /Wiesen
Klinische Befunde
Laborbefunde
Klinik
z. Zt. entscheidend
Labor
bisher kein Goldstandard, aber:
Beweisend ist die Anzucht aus Gewebe oder Liquor,
(jedoch als Routinediagnostik nicht geeignet)
Nachweis von Borrelien-spezifischen Antikörpern in Serum
und Liquor;
im Frühstadium unzuverlässig
IgM Ak: Erhöht in der Frühphase!
IgG AK: Anstieg oft erst nach Wochen oder während und
nach der Therapie.
Quantitative Angaben und Anstieg der Ak unter Therapie sind
wichtig für
die Beurteilung im Zusammenhang mit der Symptomatik.
Serologische Befunde verschiedener Labors oft nicht vergleichbar.
Aussage über akutes Bestehen bzw Stadium einer B.b. Infektion
nicht eindeutig
Gründe
Erregerisolierung über Kultur nur in Ausnahmefällen
erfolgreich
Probleme mit Nachweis von spezifischen Ak und Borrelien-spezifischer
DNAs.a. Erklärungen zu Labor Diagnostik
Antibiotische Therapie der Lyme Borreliose
Stadien |
Medikament |
Dosis Erwachsener |
Dosis Kinder |
| Stadium I |
Doxycyclin (oral)
Dauer 2 Wochen |
2 x 100 mg tgl |
Nur über 8 Jahre
2-5-mg/kg/KG tgl
aufgeteilt in 2 x tgl |
| |
Amoxicillin (oral)
Dauer 2 Wochen |
3 x 750 mg tgl |
50 mg7kg/KG tgl
aufgeteilt in 3 x tgl |
| |
Cefuroxim (oral)
Dauer 2 Wochen |
2 x 500 mg tgl |
30 mg/kg/KG
aufgeteilt in 2 x tgl |
| |
Geringere Effektivität: |
Erythromycin
Roxithromycin
Azithromycin |
|
Stadium II
frühe
Organmanifestation |
Doxycyclin (oral)
Dauer 4 – 6 Wochen |
s.o. |
s.o. |
| |
Amoxicillin (oral)
Dauer 4 – 6 Wochen |
s.o. |
s.o. |
Stadium II
chron.
Organmanifestation |
Ceftriaxon
Dauer 2-4-Wochen |
2 g i.v. 1 x tgl |
75-100 mg/kg/KG tgl
i.v. 1 x tgl |
| Stadium III |
Cefotaxim
Dauer 2-4-Wochen |
2 g i.v. 3 x tgl |
150-200mg/kg/KG tglaufgeteilt in 3 x tgl |
Wichtig !
Bei der Verordnung von Doxycyclin den Patienten aufklären
über erhöhte Lichtempfindlichkeit und gastrointestinale Beschwerden.
Unbedingt darauf hinweisen, dass im Zusammenhang mit der Tabletteneinnahme
keine Milchprodukte gegessen werden dürfen, da es sonst zur
Chelatbildung und mangelnden Resorption des Antibiotikums
kommen kann. Patienten darauf hinweisen, dass die Dauer und
Dosierung eingehalten werden muß, da sonst eventuell Borrelien
in bradytrophen Geweben persistieren können. Orale Gabe von
Penicillin V, Cephalosporine der 2. Generation und Erythromycin
haben eine höhere Versagerquote als die empfohlenen Antibiotika
Frühinfektionen mindestens 14 Tage behandeln, Spätinfektionen
3-4 Wochen. Eine einmalige Antibiotikatherapie in
der angegebenen Dauer und Dosierung reicht. Wiederholung der
Therapie nur in seltenen Fällen erforderlich.
Frühstadium
Bei EM ohne Labor antibiotisch behandeln;
in den meisten Fällen einfach und unproblematisch
Generelle Antibiotikatherapie nach jedem Zeckenstich
ist
nicht sinnvoll, da das Risiko nach einem Zeckenstich zu erkranken
nur bei 1 % liegt.
Spätstadium
siehe Antibiotika-Therapie Schema
zur Beurteilung des Therapieerfolges klinischer Verlauf
entscheidend
Asymptomatische Infektion:
Beschwerdefreie Patienten sind unabhängig vom serologischen
Befund
nicht behandlungsbedürftig, Ausnahme Schwangere und Personen
mit
ansteigenden IgM-Antikörperkonzentrationen
Nach erfolgter Therapie können noch Monate bis Jahre
erhöhte AK
nachweisbar sein (Serumnarbe). Auch IgM Persistenz über
1-3- Jahre
bei erfolgreicher Therapie ist möglich. Beurteilung ist
nur bei
quantitativer Angabe der IgM-Antikörper möglich:
bei starkem IgM
Anstieg und persitierenden und wiederauftretenden Beschwerden
ist
eine erneute Antibiotikatherapie gerechtfertigt.
Impfstoff
rekombinates Lip.Osp A, Lymerix TM
Bisher nur für die USA zugelassen,
nicht geeignet für Europa, kein umfassender Schutz
Grund: USA, nur eine B.b. Spezies ( B. burgdorferi sensu strictu,
in
Europa dagegen mindestens 3 humanpathogene Spezies:
B. afzelii, B. garinii und B. burgdorferi sensu stricto
Erweiterter trivalenter Impfstoff (3 OspA Spezies) für
Europa in der
Erprobungsphase
Basis
Ein rekombinantes Oberflächen-Protein (OspA) von B.b.,
das im
Menschen schutzvermittelnde Antikörper induziert.
Wirkmechanismus
Anti- Osp A Antikörper des geimpften Wirtes werden von
Zecken
während Blutmahlzeit aufgenommen und töten Erreger
bereits im
Vektor ab
Transmission des Erregers wird blockiert!!
Vorraussetzung: ausreichend hohe zirkulierende
Antikörperkonzentrationen sind vorhanden
Schema
Prinzip Impfstoff: Im Patienten gebildete Antikörper
erkennen Erreger in der Zecke.
Wirksamkeit
Prophylaxe: ja
Therapie: nein
Grund
Zielstruktur von schutz-vermittelnden Antikörpern wird
von B.b. nur in
der Zecke nicht aber im Menschen exprimiert
Labordiagnostik
Nachweismethoden: Anamnese, klinischer Befund und Labor-Diagnostik
Erreger Erregerisolierung über Kultur:
schwierig, nur in Ausnahmefällen erfolgreich
(dauert 1-10 Wochen)
Erreger-DNS
Amplifikation mit der Polymerase-Kettenreaktion (PCR)
aus Haut, Liquor, Synovia möglich, aus Urin und Blut
sehr unsicher
( falsch positive und falsch negative Ergebnisse)
Bisher nicht zur Routine-Diagnostik geeignet !
Probleme
Fehlende Sensitivität und Spezifität
Keine Unterscheidung zwischen lebenden und toten Erregern
Negativer Befund kein Beweis für fehlende Infektion
Falsch positive Befunde (Kreuzreaktivitäten)
Serologie
Nachweis von Borrelien spezifischen IgM- und IgG- Antikörpern
im Patienten-Serum/Liquor
Im Frühstadium nur in 50-80 % positiv , Oft erst Antikörperanstieg
nach Antibiotika Therapie
Stufendiagnostik
1.Stufe
Quantitativ Enzyme Immuno Assay EIA
Immunfluoreszenz IFT
2.Stufe
Qualitativ
Western-Blot Analyse WB
wenn EIA positiv oder grenzwärtig, WB zur Bestätigung
!
IgM
hauptsächlich in Frühphase und in Kombination
mit IgG bei
unbehandelter Spätinfektion
ca 1-2 Wo. nach Infektion ansteigend nachweisbar.
WB
WB wichtige Ak: anti- OspC (p22); -Flagellin (p41),
- p 39,
IgG
wichtig in Spätphase
ca 2-4 Wo. nach Infektion nachweisbar, häufig auch später
WB
wichtige Ak: anti-p83/100, -OspC(p22), -p39, -41, -p58
Neuroborreliose Nachweis
zusätzlich zu Serodiagnose:
Ak-Nachweis im Liquor cerebrospinalis in Kombination mit
Eiweißdiagnostik wegweisend
Immer zwei serologische Verfahren:
IFT + WB oder EIA + WB, da in Abhängigkeit von Krankheitsdauer
einzelne Tests negativ sein können
Grund: Infektionsbedingte Öffnung der Blut/Liquor- Schranke
Arthritis
Nachweis
zusätzlich zu Serodiagnose:
Ak-Nachweis und PCR aus Synovialflüssigkeit des befallenen
Gelenks
Immer zwei serologische Verfahren:
IFT + WB oder EIA + WB
Probleme:
Fehlende Sensitivität und Spezifität
( z.B. Koinzidenz von Durchseuchungtiter und Gelenkerkrankung
anderer Genese)
Falsch positive
IgM: z. B, bei polyklonaler B-Zellstimulierung (EBV-Infektion)
oder
positivem Rheumafaktor
Qualitätskontrolle existiert bisher nicht
Falsch negative
kein Beweis für fehlende Früh-Infektion:
Gründe
AK-Tier zu niedrig
Im Patienten gebildete AK reagieren nicht mit
dem für den Test verwendeten Erreger (s. u.)
Erklärung
Infektion des Menschen mit jeder der 3 heterogenen (unterschiedliches
Antigenmuster)
pathogenen Spezies
(B.b. sensu strictu,B. garinii, B. afzelii) möglich
aber
1. die meisten Labors verwenden lediglich eine oder zwei statt
der
drei Erreger-Spezies im serologischen Testverfahren.
2. Zusätzlich verwenden die Labors unterschiedliche
Erregerisolate,
die sich aufgrund der Heterogenität innerhalb der Spezies
von dem
infizierenden Stamm unterscheiden (fehlende Standardisierung).
Aus diesen Gründen sind Testergebnisse aus verschiedenen
Labors in vielen Fällen untereinander nicht vergleichbar
3. Der für das Testsystem kultivierte Erreger
hat
ein anderes Aussehen (Phänotyp) als der Erreger im
Menschen. D.h., nur ein Teil der im Patienten gebildeten
Antikörper wird vom Test-System erkannt.
Schema: Erklärungsschema für Probleme bei
Serologie
Grund: Unterschiedliches Antigenmuster der Borrelien
im Patienten und in der Kultur; Konsequenz: viele spezifische
Antikörper werden im Testsystem nicht erkannt.
Grund: die gegen eine Borrelienspezies gebildeten Ak reagieren
nur teilweise kreuz mit anderen Borrelienspezies
Zukünftige Verbesserung von Spezifität
und Sensitivität der Labordiagnostik
Testsystem
Cocktail aus B.b. Proteinen (rekombinant), die vom Erreger
im
Patienten exprimiert werden und Antikörper induzieren
Einsatz im EIA und Western Blot
bei Seronegativität
T-Zell Diagnostik möglich
(in der Erprobung)
Kontaktadressen:
Prof. Dr. Heidelore Hofmann
Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie
Am Biederstein der TU München
Biedersteinstr. 29
80802 München
Dr. Robert Lange
hospital - Laborverbund
Ladeburgerstr. 15-17
16321 Bernau
Prof. Dr. Markus M. Simon
Max Plank-Institut für Immunbiologie
Stübeweg 51
79108 Freiburg
Dr. Ewald Unteregger
Praxis für Allgemeinmedizin und Chirotherapie
Zähringerstr. 331 a
79108 Freiburg
PD Dr. Reinhard Wallich
Institut für Immunologie der Universität Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 305
D-69120 Heidelberg
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