Information für Ärzte zu Lyme-Borreliose

Lyme Borreliose

Multiorganerkrankung beim Menschen. In Europa erstmals von Buchwald 1883 als Hautkrankheit und 1922 von Garin /Bujadoux als Meningitis nach Zeckenstich beschrieben.

In USA 1976 erstmals als endemische Arthritis bei Kindern beschrieben (Name von Old Lyme, Cn., USA). 1981 Entdeckung des Erregers durch Willy Burgdorfer. Seitdem Beschreibung des Krankheitspektrums als Entität und internationale Bezeichnung als Lyme Borreliose seit 1986.

Übertragung

durch Zecken; in Europa durch den gemeinen Holzbock (Ixodes ricinus).

Zecken

Weibliche Zecke der Gattung Ixodes ricinus ( Gemeiner Holzbock )
Foto: A. Grambow

Weibliche Zecke der Gattung Ixodes ricinus (Gemeiner Holzbock) nach Blutmahlzeit
Foto: A. Grambow

Rasterelektronische Aufnahme des Saugapparates einer Zecke der Gattung Ixodes ricinus ( Gemeiner Holzbock)
Foto: V. Steger

Erreger

Spirochäte Borrelia burgdorferi (B.b.)

in Deutschland/Europa 3 pathogene Spezies:

• B. burgdorferi sensu strictu >> Arthritis
• B. garinii >> Neuroborreliose
• B. afzelii >> Hauterkrankung

Möglicherweise induzieren die drei Spezies unterschiedliche Krankheitsbilder (s.o.)

Bakterium Borrelia burgdorferi
Foto: A. Liebisch

Wichtig!
Die drei Spezies sind sehr heterogen, d.h. Unterschiede in Genen und Proteinen/Antigenen (s.a. Labordiagnose). Dies muss bei der Entwicklung von diagnostischen Tests und Impfstoffen unbedingt berücksichtigt werden (s. Labordiagnostik).

Verbreitung Weltweit

hauptsächlich gemäßigte Klimazonen der nördlichen Hemisphäre

Verbreitung Deutschland

• bisher keine prospektiven epidemiologischen Daten
• Schätzung: ca 50-80 Tausend Neuinfektionen/Jahr
• Inzidenzen: bis zu 1-1.5% in bestimmten Gebieten
• Bisher keine gesicherten Daten über Erkrankungsrate von infizierten Individuen
• Ausnahme: Waldarbeiter, Orientierungsläufer;
• Erkrankung bei ca 10% der infizierten seroreaktiven Personen
• Seroprävalenz (Borrelien Antikörper;Ak): bei ca 10% der Bevölkerung und ca 20 % der Waldarbeiter

Erkrankung

• Entzündliche Multiorganerkrankung ("Großer Imitator")
• Häufig betroffene Organe: Haut, Nervensystem, Bewegungsapparat (Arthritis)
• weniger häufig: Herz, Augen, Leber

Symptome

Frühinfektion der Haut

a.) klinisch eindeutig!!

• Randbetonte oder homogene Wanderröte (Erythema migrans, EM) ausgehend von der Einstichstelle der Zecke.
• Tritt nicht in jedem Fall auf! Häufig sehr diskrete Entzündungsreaktion, die wegen der Symptomlosigkeit vom Patienten übersehen wird

Wichtig:
In jedem Fall antibiotisch zu behandeln auch wenn noch keine borrelienspezifischen Antikörper nachweisbar sind

b.) klinisch nicht eindeutig!!

• fleckige, nicht wandernde Erytheme, auch zentral papulo-vesikulöse Reaktion im Bereich der Einstichstelle
• Frühinfektion mit hämatogener Disseminierung der Borrelien
• Multiple Erytheme
• uncharakteristische, "Grippe ähnliche" Symptome ohne Katarrh
• Abgeschlagenheit, Lymphknotenschwellung, Myalgien und Arthralgien
• leichte Temperaturerhöhung und Adenopathie

Krankheitsbild

Sehr variabel, sowohl in Früh- wie in Spätphase.

Diagnostik, Verfahren

Anamnestische Daten:

• Zeckenstiche!
• Aufenthalt im freien- Garten /Wald /Wiesen
• Klinische Befunde
• Laborbefunde

Klinik, z. Zt. entscheidend: Labor

bisher kein Goldstandard, aber:

• Beweisend ist die Anzucht aus Gewebe oder Liquor, (jedoch als Routinediagnostik nicht geeignet)
• Nachweis von Borrelien-spezifischen Antikörpern in Serum und Liquor; im Frühstadium unzuverlässig
• IgM Ak: Erhöht in der Frühphase!
• IgG AK: Anstieg oft erst nach Wochen oder während und nach der Therapie
• Quantitative Angaben und Anstieg der Ak unter Therapie sind wichtig für die Beurteilung im Zusammenhang mit der Symptomatik
• Serologische Befunde verschiedener Labors oft nicht vergleichbar
• Aussage über akutes Bestehen bzw Stadium einer B.b. Infektion nicht eindeutig

Gründe

• Erregerisolierung über Kultur nur in Ausnahmefällen erfolgreich
• Probleme mit Nachweis von spezifischen Ak und Borrelien-spezifischer DNAs.a. Erklärungen zu Labor Diagnostik

Antibiotische Therapie der Lyme Borreliose

Stadien	Medikament	Dosis Erwachsener	Dosis Kinder
Stadium I	Doxycyclin (oral) Dauer 2 Wochen	2 x 100 mg tgl	Nur über 8 Jahre 2-5-mg/kg/KG tgl aufgeteilt in 2 x tgl
	Amoxicillin (oral) Dauer 2 Wochen	3 x 750 mg tgl	50 mg7kg/KG tgl aufgeteilt in 3 x tgl
	Cefuroxim (oral) Dauer 2 Wochen	2 x 500 mg tgl	30 mg/kg/KG aufgeteilt in 2 x tgl
	Geringere Effektivität:	Erythromycin Roxithromycin Azithromycin
Stadium II frühe Organmanifestation	Doxycyclin (oral) Dauer 4 – 6 Wochen	s.o.	s.o.
	Amoxicillin (oral) Dauer 4 – 6 Wochen	s.o.	s.o.
Stadium II chron. Organmanifestation	Ceftriaxon Dauer 2-4-Wochen	2 g i.v. 1 x tgl	75-100 mg/kg/KG tgl i.v. 1 x tgl
Stadium III	Cefotaxim Dauer 2-4-Wochen	2 g i.v. 3 x tgl	150-200mg/kg/KG tglaufgeteilt in 3 x tgl

Wichtig:
Bei der Verordnung von Doxycyclin den Patienten aufklären über erhöhte Lichtempfindlichkeit und gastrointestinale Beschwerden. Unbedingt darauf hinweisen, dass im Zusammenhang mit der Tabletteneinnahme keine Milchprodukte gegessen werden dürfen, da es sonst zur Chelatbildung und mangelnden Resorption des Antibiotikums kommen kann. Patienten darauf hinweisen, dass die Dauer und Dosierung eingehalten werden muß, da sonst eventuell Borrelien in bradytrophen Geweben persistieren können. Orale Gabe von Penicillin V, Cephalosporine der 2. Generation und Erythromycin haben eine höhere Versagerquote als die empfohlenen Antibiotika.

Frühinfektionen mindestens 14 Tage behandeln, Spätinfektionen 3-4 Wochen. Eine einmalige Antibiotikatherapie in der angegebenen Dauer und Dosierung reicht. Wiederholung der Therapie nur in seltenen Fällen erforderlich.

Frühstadium

Bei EM ohne Labor antibiotisch behandeln; in den meisten Fällen einfach und unproblematisch. Generelle Antibiotikatherapie nach jedem Zeckenstich ist nicht sinnvoll, da das Risiko nach einem Zeckenstich zu erkranken nur bei 1 % liegt.

Spätstadium

• siehe Antibiotika-Therapie Schema
• zur Beurteilung des Therapieerfolges klinischer Verlauf entscheidend

Asymptomatische Infektion:

Beschwerdefreie Patienten sind unabhängig vom serologischen Befund nicht behandlungsbedürftig, Ausnahme Schwangere und Personen mit ansteigenden IgM-Antikörperkonzentrationen Nach erfolgter Therapie können noch Monate bis Jahre erhöhte AK nachweisbar sein (Serumnarbe).

Auch IgM Persistenz über 1-3- Jahre bei erfolgreicher Therapie ist möglich. Beurteilung ist nur bei quantitativer Angabe der IgM-Antikörper möglich: bei starkem IgM Anstieg und persitierenden und wiederauftretenden Beschwerden ist eine erneute Antibiotikatherapie gerechtfertigt.

Impfstoff

rekombinates Lip.Osp A, Lymerix TM

Bisher nur für die USA zugelassen, nicht geeignet für Europa, kein umfassender Schutz. Grund: USA, nur eine B.b. Spezies ( B. burgdorferi sensu strictu.

In Europa dagegen mindestens 3 humanpathogene Spezies: B. afzelii, B. garinii und B. burgdorferi sensu stricto. Erweiterter trivalenter Impfstoff (3 OspA Spezies) für Europa in der Erprobungsphase.

Basis

Ein rekombinantes Oberflächen-Protein (OspA) von B.b., das im Menschen schutzvermittelnde Antikörper induziert.

Wirkmechanismus

Anti- Osp A Antikörper des geimpften Wirtes werden von Zecken während Blutmahlzeit aufgenommen und töten Erreger bereits im Vektor ab.

Transmission des Erregers wird blockiert!
Vorraussetzung: ausreichend hohe zirkulierende Antikörperkonzentrationen sind vorhanden.

Schema

Prinzip Impfstoff: Im Patienten gebildete Antikörper erkennen Erreger in der Zecke.

Wirksamkeit

• Prophylaxe: ja
• Therapie: nein

Grund

Zielstruktur von schutz-vermittelnden Antikörpern wird von B.b. nur in der Zecke nicht aber im Menschen exprimiert.

Labordiagnostik

Nachweismethoden: Anamnese, klinischer Befund und Labor-Diagnostik

Erreger

Erregerisolierung über Kultur:
schwierig, nur in Ausnahmefällen erfolgreic.h (dauert 1-10 Wochen)

Erreger-DNS

Amplifikation mit der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aus Haut, Liquor, Synovia möglich, aus Urin und Blut sehr unsicher. ( falsch positive und falsch negative Ergebnisse) Bisher nicht zur Routine-Diagnostik geeignet!

Probleme

• Fehlende Sensitivität und Spezifität
• Keine Unterscheidung zwischen lebenden und toten Erregern
• Negativer Befund kein Beweis für fehlende Infektion
• Falsch positive Befunde (Kreuzreaktivitäten)

Serologie

• Nachweis von Borrelien spezifischen IgM- und IgG- Antikörpern im Patienten-Serum/Liquor.
• Im Frühstadium nur in 50-80 % positiv , Oft erst Antikörperanstieg nach Antibiotika Therapie

Stufendiagnostik

1.Stufe

• Quantitativ Enzyme Immuno Assay EIA
• Immunfluoreszenz IFT

2.Stufe

• Qualitativ
• Western-Blot Analyse WB

wenn EIA positiv oder grenzwärtig, WB zur Bestätigung !

IgM

• hauptsächlich in Frühphase und in Kombination mit IgG be iunbehandelter Spätinfektion
• ca 1-2 Wo. nach Infektion ansteigend nachweisbar.

WB

• WB wichtige Ak: anti- OspC (p22); -Flagellin (p41), - p 39,

IgG

• wichtig in Spätphase
• ca 2-4 Wo. nach Infektion nachweisbar, häufig auch später

WB

• wichtige Ak: anti-p83/100, -OspC(p22), -p39, -41, -p58

Neuroborreliose Nachweis

zusätzlich zu Serodiagnose:
Ak-Nachweis im Liquor cerebrospinalis in Kombination mit Eiweißdiagnostik wegweisend

Immer zwei serologische Verfahren:
IFT + WB oder EIA + WB, da in Abhängigkeit von Krankheitsdauer einzelne Tests negativ sein können

Grund:
Infektionsbedingte Öffnung der Blut/Liquor- Schranke

Arthritis

Nachweis

zusätzlich zu Serodiagnose:
Ak-Nachweis und PCR aus Synovialflüssigkeit des befallenen Gelenks

Immer zwei serologische Verfahren:
IFT + WB oder EIA + WB

Probleme:

Fehlende Sensitivität und Spezifität ( z.B. Koinzidenz von Durchseuchungtiter und Gelenkerkrankung anderer Genese)

Falsch positive

• IgM: z. B, bei polyklonaler B-Zellstimulierung (EBV-Infektion) oder positivem Rheumafaktor
• Qualitätskontrolle existiert bisher nicht

Falsch negative
kein Beweis für fehlende Früh-Infektion:

Gründe

• AK-Tier zu niedrig
• im Patienten gebildete AK reagieren nicht mit dem für den Test verwendeten Erreger (s. u.)

Erklärung

• Infektion des Menschen mit jeder der 3 heterogenen (unterschiedliches Antigenmuster)
• pathogenen Spezies (B.b. sensu strictu,B. garinii, B. afzelii) möglich

aber

1. die meisten Labors verwenden lediglich eine oder zwei statt der drei Erreger-Spezies im serologischen Testverfahren.
2. Zusätzlich verwenden die Labors unterschiedliche Erregerisolate, die sich aufgrund der Heterogenität innerhalb der Spezies von dem infizierenden Stamm unterscheiden (fehlende Standardisierung). Aus diesen Gründen sind Testergebnisse aus verschiedenen Labors in vielen Fällen untereinander nicht vergleichbar.
3. Der für das Testsystem kultivierte Erreger hat ein anderes Aussehen (Phänotyp) als der Erreger im Menschen. D.h., nur ein Teil der im Patienten gebildeten Antikörper wird vom Test-System erkannt.

Schema: Erklärungsschema für Probleme bei Serologie

Grund:
Unterschiedliches Antigenmuster der Borrelien im Patienten und in der Kultur; Konsequenz: viele spezifische Antikörper werden im Testsystem nicht erkannt.

Grund:

• die gegen eine Borrelienspezies gebildeten Ak reagieren nur teilweise kreuz mit anderen Borrelienspezies.
• Zukünftige Verbesserung von Spezifität und Sensitivität der Labordiagnostik

Testsystem
Cocktail aus B.b. Proteinen (rekombinant), die vom Erreger im Patienten exprimiert werden und Antikörper induzieren.

Einsatz im EIA und Western Blot

bei Seronegativität
T-Zell Diagnostik möglich (in der Erprobung)

Kontaktadressen:

Prof. Dr. Heidelore Hofmann
Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie
Am Biederstein der TU München
Biedersteinstr. 29
80802 München

Dr. Robert Langehospital - Laborverbund
Ladeburgerstr. 15-17
16321 Bernau

Prof. Dr. Markus M. Simon
Max Plank-Institut für Immunbiologie
Stübeweg 51
79108 Freiburg

Dr. Ewald Unteregger
Praxis für Allgemeinmedizin und Chirotherapie
Zähringerstr. 331 a
79108 Freiburg

PD Dr. Reinhard Wallich
Institut für Immunologie der Universität Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 305
D-69120 Heidelberg